# 文獻評讀: Efficacy of combined targeted radionuclide therapy and immune checkpoint Inhibition in animal tumour models a systematic review and meta analysis of the literature

# Objectives
本篇系統性回顧與統合分析整合了結合標靶放射性核素治療 (targeted radionuclide therapy, TRT) 與免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibition, ICI) 的臨床前證據。
- 研究顯示，在動物腫瘤模型中，相較於未治療控制組、TRT 單一療法組及 ICI 單一療法組，合併 TRT/ICI 治療能顯著改善腫瘤生長控制並延長存活期。
- 研究結果提供了此合併策略具備治療潛力的臨床前概念驗證 (proof-of-concept)，支持在臨床試驗中進一步評估。

# Methodology
本研究採用系統性回顧與統合分析方法學。
- 於 MEDLINE-PubMed 及 Embase-OVID 資料庫進行了系統性文獻搜尋。![](https://media.springernature.com/lw1200/springer-static/image/art%3A10.1007%2Fs00259-025-07293-0/MediaObjects/259_2025_7293_Fig1_HTML.png)
- 根據預先定義的納入/排除標準篩選研究，聚焦於評估合併 TRT/ICI 的對照動物實驗。
- 提取腫瘤生長與存活數據。腫瘤生長使用標準化曲線下面積 (normalized area under the curve, nAUC) 比率進行分析，存活則使用限制性平均存活時間 (restricted mean survival time, RMST) 比率進行分析。
- 採用隨機效應模型 (random-effects model) 進行統合分析，以匯總比較合併療法與控制組的效應值 (nAUC 與 RMST 比率)。
- 使用調整後的 SYRCLE 工具評估納入研究的偏差風險 (risk of bias)。![](https://media.springernature.com/lw1200/springer-static/image/art%3A10.1007%2Fs00259-025-07293-0/MediaObjects/259_2025_7293_Fig3_HTML.png)
- 使用 I2 統計量評估異質性 (heterogeneity)，並針對預先定義的潛在調節因子進行次群組分析 (subgroup analyses)。
- 執行了敏感性分析 (sensitivity analysis) 與發表偏差評估 (publication bias assessment) (漏斗圖 funnel plots, trim-and-fill)。

# Results
統合分析為合併 TRT/ICI 的療效提供了量化支持：
- 相較於未治療控制組，合併療法顯著改善存活 (RMST ratio: 1.96, 95% CI [1.72–2.23]) 並減少腫瘤生長 (nAUC ratio: 0.32, 95% CI [0.25–0.42])。![](https://media.springernature.com/lw1200/springer-static/image/art%3A10.1007%2Fs00259-025-07293-0/MediaObjects/259_2025_7293_Fig4_HTML.png)
- 相較於 TRT 單一療法，合併療法顯著改善存活 (RMST ratio: 1.44, 95% CI [1.34–1.55]) 並減少腫瘤生長 (nAUC ratio: 0.49, 95% CI [0.41–0.59])。![](https://media.springernature.com/lw1200/springer-static/image/art%3A10.1007%2Fs00259-025-07293-0/MediaObjects/259_2025_7293_Fig5_HTML.png)
- 相較於 ICI 單一療法，合併療法顯著改善存活 (RMST ratio: 1.54, 95% CI [1.38–1.72]) 並減少腫瘤生長 (nAUC ratio: 0.41, 95% CI [0.31–0.55])。![](https://media.springernature.com/lw1200/springer-static/image/art%3A10.1007%2Fs00259-025-07293-0/MediaObjects/259_2025_7293_Fig6_HTML.png)
- 所有匯總的效應值均具統計顯著性，支持合併治療。
- 觀察到高度的研究間異質性 (I2 = 76.7–98.2%)。
- 次群組分析顯示 ICI 的類型 (aPD-L1 vs. aPD-1) 可能是影響腫瘤生長結果療效的調節因子，其中 aPD-L1 的組合似乎更有效。

# Discussions
這篇系統性回顧為 TRT/ICI 合併療法提供了寶貴的臨床前證據。然而，一些限制影響了結果的解釋與轉譯：
- **報告品質：** 許多納入的研究報告品質不佳（例如，缺乏隨機分配細節、盲法、樣本數計算），導致許多偏差風險領域被評為「不清楚」。這妨礙了對研究品質的穩健評估。
- **異質性：** 研究間的高度異質性（動物模型、TRT 標靶/劑量、ICI 類型、時程）限制了對最佳治療參數得出確定結論的能力。![](https://media.springernature.com/lw1200/springer-static/image/art%3A10.1007%2Fs00259-025-07293-0/MediaObjects/259_2025_7293_Fig2_HTML.png)
- **劑量學：** 一個主要缺陷是大多數研究（31 篇中的 24 篇）缺乏報告腫瘤吸收劑量，阻礙了劑量-反應分析，也妨礙了將劑量策略轉譯至臨床。
- **模型相關性：** 主要使用年輕（<8 週）小鼠和皮下同源 (syngeneic) 模型可能無法完全反映人類腫瘤微環境或免疫反應。未來研究應考慮更複雜的模型（原位 orthotopic、轉移 metastatic、GEMMs）和適當年齡的動物。
- **次群組分析限制：** 數據不足導致無法對關鍵因素（如 alpha vs. beta 發射體或治療順序）進行次群組分析，儘管分析暗示 aPD-1 和 aPD-L1 組合之間可能存在差異。
- **建議：** 未來的臨床前研究應優先考慮標準化報告（例如 ARRIVE 指南、TRT 放射生物學報告建議）、研究計畫預先註冊、納入劑量學評估、使用臨床相關模型，並系統性地研究劑量、放射性核素類型、ICI 標靶和治療順序等參數。

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Reference: [Efficacy of combined targeted radionuclide therapy and immune checkpoint Inhibition in animal tumour models a systematic review and meta analysis of the literature](https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-025-07293-0)