# 文獻評讀: Theranostics using 89Zr 177Lu labeled antibody targeting erythropoietin producing hepatocellular A2 EphA2

# Objectives
- 開發了一種使用 89Zr/177Lu 標記的 EphA2 monoclonal antibody (mAb) (clone 230-1) 的診斷治療方法。
- 證明 [89Zr]Zr-/[177Lu]Lu-EphA2 mAb 在 HT-1080 (EphA2-expressing human fibrosarcoma) 異種移植模型中具有高度腫瘤滯留。
- 使用 [177Lu]Lu-EphA2 mAb 治療後，在一些小鼠 (6/18) 中實現了顯著的腫瘤縮小和完全緩解，且沒有嚴重的毒性。

# Methodology
- 通過用 human EphA2 proteins 免疫小鼠產生 EphA2 mAb (clone 230-1)。
- 使用 DFO chelator 將 EphA2 mAb 與 89Zr 進行放射性標記，使用 NOTA chelator 與 177Lu 進行放射性標記. 
- 使用 cyclotron 通過 89Y(p, n)89Zr nuclear reaction 生產 89Zr。
- 使用 hydroxamate-based resin 純化 89Zr。
- 使用 radio-thin-layer chromatography (radio-TLC) 和 electrophoresis 進行放射化學純度分析。
- 使用 HT-1080 WT 和 EphA2-KO cells 進行 In vitro 分析，包括 western blotting 和 flow cytometry。
- 使用 [89Zr]Zr-EphA2 mAb 進行 In vivo PET imaging。
- 使用 [177Lu]Lu-EphA2 mAb 進行 Biodistribution studies 和 blocking studies。
- 使用不同劑量的 [177Lu]Lu-EphA2 mAb、non-radiolabeled EphA2 mAb、[177Lu]LuCl3 和 saline 進行 Radioimmunotherapy experiments。
- 使用 elliptical sphere model 測量 Tumor volume。
- EphA2 的 Immunohistochemical staining。

# Results
- [89Zr]Zr-EphA2 mAb PET 顯示高腫瘤積累 (SUVmax: Day 1 為 11.8 ± 4.98，Day 5 為 20.1 ± 6.42)。
- [177Lu]Lu-EphA2 mAb biodistribution: 高腫瘤攝取 (24 小時為 49.4 ± 10.8 %IA/g，72 小時為 101.8 ± 26.3 %IA/g)。
- Blocking study: 顯著的腫瘤攝取減少 (47.2 ± 8.22 vs. 10.7 ± 0.52 %IA/g, P=0.02)。
- Radioimmunotherapy: 使用 [177Lu]Lu-EphA2 mAb (3 和 10 MBq) 的 18 隻小鼠中有 6 隻出現顯著的腫瘤生長抑制和完全緩解。
- 腫瘤中的估計吸收劑量：51.7 Gy (3 MBq) 和 172.4 Gy (10 MBq)。
- [177Lu]Lu-EphA2 mAb 組沒有持續的體重減輕或明顯的腎臟/血液毒性。

# Discussions
- 該研究僅使用單一異種移植模型 (HT-1080)。雖然結果很有希望，但在其他 EphA2-expressing tumor models (理想情況下包括 patient-derived xenografts (PDX)) 中進行進一步驗證對於評估研究結果的普遍性至關重要。
- 該研究缺乏對潛在副作用的全面評估。需要詳細的血液學分析（例如，complete blood counts over time）和主要器官（尤其是腎臟和肝臟）的 histopathological examination。
- 雖然 blocking study 證明了特異性，但 [177Lu]LuCl3 部分腫瘤生長抑制的機制尚不清楚，需要進一步研究。是由於非特異性輻射暴露，還是存在其他機制？
- 該研究沒有評估治療的長期效果。需要更長的 follow-up period 來評估反應的持久性和延遲毒性的可能性。
- 如果有，更清楚地描述 antibody humanization process 將使手稿受益。這對於評估研究結果的臨床轉化性很重要。
- 應更好地說明選擇 [177Lu]Lu-EphA2 mAb 劑量（3 和 10 MBq）的理由。更系統的 dose-response study 將加強結論。

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Reference: [Theranostics using 89Zr 177Lu labeled antibody targeting erythropoietin producing hepatocellular A2 EphA2](https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-025-07139-9)